干细胞治疗肝硬化，改善肝功能

据数据显示，我国各类型肝炎病例合计约1.03亿，占全球病毒性肝病患者的30%，可粗略理解为全球每三个病毒性肝病患者就有一个在中国。而另一方面，我国非感染性肝病患者人数合计超过4亿（其中包括6000万成人酒精肝患者，2亿非酒精性脂肪肝病性肝病患者），占全球的41.23%，患病人数远超感染性肝病患者。

什么是肝硬化

肝硬化是一种临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。

肝硬化的原因 

引起肝硬化的病因很多，可分为病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和药物性肝硬化、营养不良性肝硬化、隐源性肝硬化等。
1、病毒性肝炎：乙型、丙型和丁型肝炎病毒引起的慢性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占50～60%。病毒持续存在、中到重度的肝脏坏死炎症以及纤维化是演变为肝硬化的主要原因。
2、慢性酒精性肝病是欧美国家肝硬化常见的原因。
3、非酒精性脂肪性肝病是仅次于上述两种病因的常见的肝硬化前期病变，且有增加趋势。
4、长期的胆汁淤积、药物或毒物、遗传和代谢性疾病、血吸虫病、免疫紊乱等均可造成肝细胞变性、坏死、纤维化，进而进展为肝硬化。
5、诱发因素：肝硬化由多种慢性肝病进展而来，因此，任何对肝脏正常功能有影响的不良因素，均可视作肝硬化的诱发因素，如嗜酒、肥胖、糖尿病、高甘油三脂血症、过度劳累、化学药物、某些保健品等。

肝硬化的症状 

肝硬化的起病和病程一般缓渐，可能隐伏数年至十数年之久（平均3-5年）。起病时可无症状，病情可逐渐发展。肝脏在早期肿大，晚期坚硬缩小。

肝硬化的临床表现分为代偿期和失代偿期，代偿期可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸、肝掌、蜘蛛痣等表现。失代偿期有肝功能受损及门静脉高压症候群：

①全身症状：乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢水肿。

②消化道症状：食欲减退、腹胀、胃肠功能紊乱等。

③出血倾向及贫血：齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。

④内分泌障碍：蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着、女性月经失调、男性乳房发育等。

⑤低蛋白血症：双下肢水肿、尿少、腹腔积液、肝源性胸腔积液。

⑥门脉高压：脾大、脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张，腹壁静脉曲张。

肝硬化的传统治疗手段

1、日常护理

（1）对于肝硬化患者,不能过度劳累，应注意劳逸结合。

（2）日常饮食中，应保证患者每日所需营养的充足供给，多吃维生素丰富、易消化的食物。（3）对于脂肪含量过多的食物，不宜多吃，但也不用限制过严。有腹水时饮食宜少盐，以清淡为主。

（4）肝功损害显著或血氨偏高有发生肝性脑病倾向者，应暂时限制蛋白质的摄入，禁酒，避免进食粗糙及硬性食物。

2、手术疗法肝移植，人工肝虽是目前主要的治疗手段，对于改善肝功能、延长患者的生存期起到了积极的效果。但由于肝源缺乏、手术费用较高及术后排斥反应等问题，使得肝移植干预并未得到广泛应用。

3、药物治疗可参考正规医生的意见，适当使用护肝药物，但要注意做到适当和适量，过度使用反而会加重肝脏负担而适得其反。

干细胞改善肝硬化的机制

（1）直接分化:在肝损伤微环境的影响下，间充质干细胞可以定植、增殖并分化为肝细胞；
（2）旁分泌途径:间充质干细胞可分泌不同水平的细胞因子，表现出抗炎作用，促进肝细胞再生；
（3）细胞融合:间充质干细胞可以直接与肝细胞融合，从而启动细胞增殖的过程；
（4）降解:间充质干细胞通过高表达的基质金属蛋白酶降解细胞外基质，直接降解沉积在肝脏的过量细胞外基质，从而缓解肝纤维化；
（5）免疫调节功能:间充质干细胞不仅可以分化为肝细胞，而且在体内具有免疫调节功能，可以减轻肝脏的炎症反应和损伤。

间充质干细胞干预肝病的最新研究成果

王福生院士团队在国际肝病学杂志（Hepatology International）发表的研究结果（预印本）显示，脐带间充质干细胞显著改善了失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。

王福生院士团队，早在2012年就发现，接受间充质干细胞回输技术的患者腹水量明显减少，肝功能显著改善。在本次研究中更是进一步证明了他的理论。
本项临床试验有219例乙肝相关代偿期肝硬化患者参加，对照组111人，干预组108人，随访时间长达75个月，保证了研究的长期疗效评估。

其中，干预组每间隔4周回输一次脐带干细胞，共3次，同时两组都接受常规治疗，随访结果显示：脐带间充质干细胞干预肝硬化是安全且耐受的，有效改善了代偿性肝硬化患者生存率。

安全性：从长期安全性上看，脐带间充质干细胞干预组没有发现明显的副作用和治疗相关并发症，没有比常规治疗更高的风险。

有效性：脐带间充质干细胞干预技术明显改善了患者肝脏功能，恢复了各项肝脏指标，通过Landmark分析，在13个月至75个月的随访时间，脐带间充质干细胞干预组的总生存率明显高于对照组。

这表明，脐带间充质干细胞干预肝硬化可明显改善患者肝功能、减少并发症、改善生活质量、并有效提高生存期，且治疗是无副作用，安全可靠的。

间充质干细胞用于肝硬化的临床研究

案例一

深圳市第三人民医院在肝病治疗上临床经验丰富，积极开展新技术、新疗法，对于间充质干细胞治疗肝病开展了一系列研究[2]。研究结果表明，间充质干细胞对改善失代偿期间肝硬化患者白蛋白、凝血酶原的功能有明显效果。选取院内90例失代偿期肝硬化患者随机分为试验组和对照组，试验组应用外周静脉注入脐带间充质干细胞 + 常规治疗方案，在治疗第0 周、4周、8周后，临床表现、体征指标显示患者在1~3周内水肿、乏力、尿少等症状有所缓解，4~8周内症状持续好转，试验组在第 8 周后肝功能合成指标( ALB) 较治疗前具有明显的改善。

人脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化具有良好的治疗效果，可明显改善失代偿期肝硬化患者白蛋白、凝血酶原的功能。

案例二

安徽医科大学附属解放军临床学院联合解放军第一〇五医院在《中国组织工程研究》发表论文，探讨人脐带间充质干细胞对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能及预后的影响。

将118例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分为2组，对照组(n=59)进行内科常规治疗，观察组(n=59)在内科常规治疗的基础上进行人脐带间充质干细胞移植，先经肝固有动脉注射10mL干细胞悬液，然后经静脉注射10mL干细胞悬液，细胞总数为(4.0-4.5)×10^8。治疗后12周，两组MELD评分、Child-Pugh分级评分显著降低，观察组并发症发生率低于对照组，观察组生存率提高。

在免疫方面，抑制T、B淋巴细胞的增殖和T8细胞的增殖、分化，上调Treg细胞，抑制炎症，减轻肝组织炎症程度。

随着全球范围内临床研究深入开展，干细胞疗法将在肝病干预中发挥愈发重要的作用，相信在不久的未来，无论是肝炎还是需要肝移植治疗的重症肝病，都会迎来更好的治疗局面，为肝脏疾病的治愈带来希望。